2022年FDA撤回的加速批准适应症

1992年，FDA正式设立了加速批准途径（Accelerated Approval，AA），该途径允许针对无有效治疗手段的严重或危及生命的疾病的治疗药物可以采用预测临床获益的替代终点数据申请上市。

根据FDA的规定，以加速批准途径上市的药物需后续完善一项或多项严格评估的验证性研究来证实其临床获益。若验证性研究无临床获益、拖延或未开展，那么加速批准的适应症可能会被撤销。

据不完全统计，2022年FDA共撤回了10项经加速批准的肿瘤适应症，涉及9款药品。以下是每款药品的具体情况，以供读者参考。

1. Keytruda（帕博利珠单抗）

公司：默沙东

作用机制：PD-1抑制剂

2017年9月22日，FDA加速批准帕博利珠单抗用于治疗PD-L1（CPS≥1）表达、既往接受两种或两种以上治疗（包括含氟嘧啶和铂的化疗）或HER2靶向治疗后疾病进展的复发性、局部晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌（GEJ）患者。

本次加速获批是基于一项开放标签、多中心、多队列的II期KEYNOTE-059研究，共纳入了259名胃或胃食管连接部腺癌患者。研究结果显示，在143名肿瘤明显表达PD-L1（CPS≥1）的患者群体中，Keytruda治疗的总体缓解率（ORR）达到了13.3%（95% CI: 8.2, 20.0），其中完全缓解率（CR）为1.4%，部分缓解率（PR）为11.9%。

2021年4月29日，肿瘤药物咨询委员会（ODAC）对帕博利珠单抗作为单一疗法的三线胃癌适应症进行评估，认为未能满足其上市后在一项III期研究中证明总生存期获益的要求并以6:2的投票结果反对继续维持该适应症的AA。2021年7月1日，默沙东宣布自愿启动该适应症的撤回程序。

2. Zydelig (idelalisib，艾德拉尼)

公司：吉利德/礼来

作用机制：PI3Kδ抑制剂

2014年7月3日，FDA加速批准idelalisib用于治疗复发性滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤（FL）和复发性小淋巴细胞白血病（SLL）患者。Idelalisib是全球首款获批上市的PI3Kδ抑制剂。

本次加速批准是基于一个单臂、多中心、开放标签的II期临床试验结果，该研究共纳入了123例利妥昔单抗和化疗（包括烷基化药物）难治性FL和SLL患者。该研究显示，复发性FL患者对idelalisib治疗的客观应答率为54%，复发性SLL患者为58%。

2016年3月，因在临床研究中出现感染相关死亡等严重不良事件，吉利德先后遭到EMA和FDA的警告和调查。对此，吉利德宣布暂停了Idelalisib的所有临床研究，表示不再寻求将Idelalisib开发成血液肿瘤的一线疗法。

2022年1月14日，吉利德宣布自愿撤回Idelalisib用于治疗FL和SLL的适应症。

3. Farydak（panobinostat，帕比司他）

公司：诺华

作用机制：HDAC抑制剂

2015年2月23日，FDA加速批准panobinostat联合硼替佐米和地塞米松用于既往接受至少2种治疗方案（包括硼替佐米和一种免疫调节药物）治疗失败的多发性骨髓瘤（MM）患者。Panobinostat是用于治疗MM的首个HDAC抑制剂。

本次加速批准是基于一项全球III期PANORAMA-1研究中的一项预定义亚组分析（n=193）数据。数据显示，在既往接受硼替佐米和一种免疫调节药物治疗的MM群体中，与安慰剂（PFS=5.8个月，n=99）相比，panobinostat联合标准治疗方案（硼替佐米+地塞米松）延长了中位无进展生存期（PFS=10.6个月，n=94）。此外，panobinostat治疗组有59%的患者在治疗后肿瘤缩小或消失，而安慰剂组为41%。但是，panobinostat治疗可能会引起严重的副作用，包括腹泻和心脏问题。

2019年3月5日，Secura Bio从诺华手中获得了panobinostat权益。但由于Secura Bio无法完成确证性临床研究，panobinostat的临床益处未得到证实，Secura Bio于2021年11月30日宣布已向FDA提交了撤回panobinostat批准的申请。

4. Marqibo（硫酸长春新碱脂质体）

公司：Acrotech

作用机制：微管蛋白抑制剂

2012年8月9日，FDA加速批准Marqibo（vincristine sulfate liposomal,硫酸长春新碱脂质体）用于治疗二次或以上复发的费城染色体阴性的急性淋巴细胞白血病（ALL）成人患者，或经二线及以上抗白血病治疗后疾病进展的成人患者。

本次加速批准是基于评估Marqibo安全性和有效性的3项临床试验。其中一项多中心关键性临床II期试验中，Marqibo在65名曾接受两次或以上标准疗法后复发的白血病患者显示了良好效果。10名患者（15.4％）完全缓解，其伴随或不伴随血细胞数量不完全恢复的中位期为28天，复发、死亡或接受下一次治疗首次出现的中位时间为56天。在两项单臂安全性评价试验中，常见副反应为便秘、恶心、血细胞减少、发热、神经损伤、疲劳、腹泻、食欲降低和失眠。76％患者出现严重副作用，包括伴随发热的白细胞降低、低血压、呼吸窘迫和心脏骤停。

2021年10月27日，FDA与Acrotech公司约谈，讨论原定计划2021年12月2日召开的ODAC会议。Marqibo上市后需确证性临床试验，但由于治疗标准的改变，招募患者具有重大挑战。因为缺乏临床益处的确证，FDA建议申请人自愿要求撤回对Marqibo的批准。2021年11月19日，Acrotech提交申请自愿撤回适应症批准，并放弃听证会的机会。

5. Ukoniq（umbralisib，厄布利塞）

公司：TG Therapeutics

作用机制：PI3Kδ/CK1ε抑制剂

2021年2月5日，FDA加速批准Ukoniq用于治疗既往至少接受过一种抗CD20治疗方案的复发或难治性边缘区淋巴瘤（MZL）成人患者和之前至少接受过三线系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。Ukoniq是首个也是唯一一个获批上市的口服磷酸肌醇3激酶δ（PI3Kδ）和酪蛋白激酶1ε（CK1ε）抑制剂。

本次加速批准是基于一项关键性开放标签IIb期UNITY-NHL研究。结果显示，在边缘区淋巴瘤（MZL）患者中，umbralisib治疗的ORR为49%，包括16%的完全缓解率，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到。在滤泡性淋巴瘤（FL）患者中，umbralisib治疗的ORR为43%，中位DOR为11.1个月。针对3项单臂、开放标签试验和1项开放标签扩展试验的安全性数据分析结果显示，接受umbralisib治疗的患者中有18%发生了严重不良反应，发生率大于2%的严重不良反应包括腹泻-结肠炎（4%）、肺炎（3%）、脓毒症（2%）和尿路感染（2%）。

2022年4月15日，TG Therapeutics宣布自愿撤回TG-1303治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）成人患者的BLA/sNDA。TG-1303为Umbralisib与Ublituximab的U2组合，此次撤回的决定是基于最近更新的III期UNITY-CLL试验的总生存期（OS）数据。

UNITY-CLL试验是一项全球性的III期随机对照试验，旨在比较U2组合 vs 苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗在未经治疗和复发或难治性CLL患者中的疗效。该试验达到了主要终点，与对照组相比，U2显著延长了PFS，mPFS分别为31.9月和17.9月。基于PFS结果，2021年5月，FDA受理了U2组合治疗CLL和SLL的BLA申请。

2021年9月，TG公司收到FDA的回信，FDA表示将召开专家咨询委员会讨论U2组合治疗CLL/SLL的BLA/sNDA申请，并讨论Ukoniq在已批准适应症中的获益风险。主要原因是UNITY-CLL试验中关于OS的早期分析结果显示，U2组合在OS方面与对照组相比未显示出显著性差异。2022年2月，该公司提交了更新的OS数据，但OS结果仍无统计学意义。

此外，在UNITY-CLL研究中，U2组合治疗的死亡风险和其他不良副作用更加明显。2022年6月1日，因为担心umbralisib的使用可能会增加死亡风险，FDA撤销了对该药物的加速批准。

6. Rubraca（鲁卡帕尼）

公司：Clovis Oncology

作用机制：PARP抑制剂

2016年12月19日，FDA加速批准鲁卡帕尼用于治疗既往接受过二线或二线以上的化疗的有害BRCA突变（生殖细胞系和/或体细胞）相关的晚期卵巢癌患者。

本次加速批准是基于两项单臂临床试验研究。结果显示，54%的患者实现了肿瘤完全或部分缩小，中位缓解时间为9.2个月。

2022年6月，Clovis在提交给美国证券交易委员会的一份文件中表示，基于III期ARIEL4试验的最新数据，其自愿撤回鲁卡帕尼（rucaparib、Rubraca）三线BRCA突变卵巢癌适应症在美国的批准。ARIEL4研究结果显示，rucaparib虽然可以延缓患者的疾病进展，但在化疗期间使患者死亡风险增加。

7.Lynparza（奥拉帕尼）

公司：阿斯利康

作用机制：PARP抑制剂

2014年12月19日，FDA加速批准奥拉帕尼用于治疗既往接受过三线或三线以上化疗的有害或疑似有害生殖细胞系BRCA突变的晚期卵巢癌患者。

本次加速批准是基于一项单臂II期Study42研究的结果。研究结果显示，与化疗相比，使用奥拉帕尼治疗的患者ORR为34%，其中CR为2%，DOR为7.9个月。

然而，验证性III期SOLO3研究结果显示，奥拉帕尼与非铂化疗组PFS无明显差异。同时，奥拉帕尼组OS也明显比化疗差，且死亡风险增加了33%。基于此项研究结果，阿斯利康自愿撤回了奥拉帕尼用于治疗既往接受≥3线化疗的有害或疑似有害生殖细胞系BRCA突变的晚期卵巢癌适应症。

8. Zejula（尼拉帕尼）

公司：GSK

作用机制：PARP抑制剂

2019年10月23日，FDA加速批准尼拉帕尼用于治疗既往接受≥3线化疗的同源重组修复缺陷（HRD）阳性的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者。

本次加速批准是基于一项II期QUADRA研究的数据结果。研究结果显示24%的HRD阳性患者经研究者评估达到客观缓解，中位缓解持续时间（mDOR）为8.3个月。

2021年3月，美国妇科肿瘤学会（SGO）公布了尼拉帕尼用于铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗的NOVA研究OS数据，对于非BRCA突变患者，尼拉帕利组的中位OS为31.1个月，而对照组为36.5个月。这表明尼拉帕利维持治疗没有OS获益，反而比对照组时间还短。

基于NOVA研究结果，2022年9月14日，FDA撤回了尼拉帕尼用于治疗既往接受≥3线化疗的同源重组修复缺陷（HRD）阳性的晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的适应症。此外，基于NOVA研究的OS数据，2022年11月11日，GSK又主动撤回了尼拉帕尼二线治疗卵巢癌的部分适应症。

9. Tecentriq (阿替利珠单抗)

公司：罗氏

作用机制：PD-L1抑制剂

2017年4月17日，FDA加速批准Tecentriq用于无法进行常规顺铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌的一线治疗。本次加速获批是基于一项单臂多中心II期IMvigor-210研究结果。IMvigor-210研究第一队列纳入了119例不能耐受铂类化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌，使用阿替利珠单药治疗，客观缓解率达23%，其中完全缓解率达9%。

然而，后续两项验证性III期IMvigor211、IMvigor130研究均宣告失败。在 IMvigor211研究中未能达到OS终点：PD-L1组与化疗组的中位OS为11.1 个月vs10.6个月（HR=0.87，P=0.41），无显著差异。 IMvigor130研究结果则限制了Tecentriq的适用人群为 PD-L1 表达阳性患者。

2022年11月29日，罗氏宣布，在与FDA协商后，其主动撤回了阿替利珠单抗一线治疗晚期或转移性尿路上皮癌的适应症。

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